Proces syntezy okmarigliptyny, produkt pośredni CAS 951127-25-6

Omarigliptyna, półprodukt, numer CAS 951127-25-6, znany również jako CPo3604-01, produkt pośredni, wzór cząsteczkowy: C16H19F2NO4, masa cząsteczkowa: 327,32, jego proces syntezy jest następujący:
31,2 g NaOH rozpuszczono w mieszaninie wody i metanolu, etanolowy czynnik chłodniczy ochłodzono do 0 ° C i po 30 minutach wkroplono 57,3 ml 2,5-difluorobenzaldehydu i 42,6 ml nitrometanu. Po reakcji mieszaninę zobojętniono kwasem octowym, mieszano z octanem etylu i warstwę organiczną przemyto kolejno roztworem węglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2-nitro-1 (2, 5- 112 g difluorofenylo) etanolu, zwanego dalej półproduktem I.
100 g związku pośredniego I rozpuszczono w 200 ml acetonu i ochłodzono do 0 ° C, wkroplono 90 g odczynnika Jonesa, temperaturę roztworu reakcyjnego utrzymywano na poziomie 3 ° C, po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny ochłodzono do poniżej 0 ° C ℃ i wkroplono 50 ml izopropanolu w celu zniszczenia nadmiaru. Odczynnik Jonesa, przesączony i przemyty acetonem, przesącz i ciecz przemywającą połączono, odparowano do sucha i otrzymano klarowną zieloną oleistą ciecz, którą ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 1 l zimnej wody w celu wytrącenia białej substancji stałej, który odsączono i przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2-nitro-1 (2), 5-difluorofenylo) acetaldehyd 62,3 g, zwany dalej pośrednim II.
50,85 ml 1,3-dichloro-2-propanolu i 54,7 g związku pośredniego II rozpuszczono w DMF i dodano do niego 176 g Cs2CO3 i poddano reakcji w 25 do 30 ° C przez 4 godziny, a ciecz reakcyjną przesączono i pozostałość przemyto eterem diizopropylowym. Przesącz wlano do 1,75 l / 1 N zimnego kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano dwukrotnie 850 ml eteru izopropylowego. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką i warstwy rozdzielono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Mieszaninę przemyto i wysuszono, otrzymując 37,1 g 2- (2,5-difluorofenylo) -3-nitro-5-hydroksytetrahydro-piranu, zwanego dalej pośrednim III.
35,6 g związku pośredniego III rozpuszczono w 125 ml metanolu, 16 g NaBH4 dodano partiami w ciągu 30 minut, temperaturę kontrolowano w 0-5 ° C i mieszaninę mieszano w 0-5 ° C przez 30 minut po dodaniu, następnie wkroplono 0,5 l / 6N HCl w celu zakończenia reakcji. 1,05 l lodowatej wody, mieszano w 0 ° C i wytrącono jako białą substancję stałą, przesączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2- (2,5-difluorofenylo) -3-nitro-5-hydroksytetrahydro-piranozę. dodano do 92 ml izopropanolu, ogrzano do 92 ° C w celu rozpuszczenia, a następnie powoli ochłodzono, aby wytrącić trans-2- (2,5-difluorofenylo) -3-nitro-5-hydroksytetrahydro-piran, przesączono, przemyto izopropanolem, wysuszono dać produkt trans 16,9 g. Przesącz zatężono do sucha. Pozostałość połączono z THF. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując diastereomer (13,4 g). Traktowanie izopropanolem opisanym powyżej sposobem dało 7,4 g trans-2- (2,5-difluorofenylo) -3-nitro-5-hydroksytetrahydro-piranu. Dodanie 100 ml izopropanolu do 24,3 g trans-2- (2,5-difluorofenylo) -3-nitro-5-hydroksytetrahydro-piranu otrzymanego w powyższych dwóch etapach, ogrzewanie do 90 ° C do rozpuszczenia, a następnie ochłodzono do temperatura pokojowa, krystalizowano, przesączono, przemyto alkoholem izopropylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 21,5 g trans-2- (2,5-difluorofenylo) -3-nitro-5-hydroksytetrahydro-piranu, poniżej Określony jako związek pośredni IV.
20,7 g związku pośredniego IV rozpuszczono w 100 ml metanolu, dodano do wysokociśnieniowego naczynia reakcyjnego, dodano 3 g katalizatora Ni Raneya, zastąpiono wodór, ciśnienie H2 wynosiło 2,5 MPa, 40 ° C i reakcję przesączono przez 3 godziny, a filtrat desolwatowano, aby uzyskać trans-2. - (2,5-difluorofenylo) -3-amino-5-hydroksytetrahydro-2H-piran surowy 18,7 g, określany dalej jako związek pośredni V.
10,5 g kwasu D (-) winowego rozpuszczono w 100 ml metanolu i dodano do niego mieszaninę 17 g związku pośredniego V i 59,5 ml metanolu, mieszano w 25 ° C przez 15 h, przesączono, przemyto metanolem i wysuszono i otrzymaną substancję stałą ogrzewano w temperaturze wrzenia w 119 ml metanolu. 1 godzinę, powoli schłodzić do temperatury pokojowej i mieszać przez 15 godzin. Ciało stałe odsączono ponownie, przemyto metanolem i wysuszono, otrzymując 14,2 g tarty. Otrzymaną sól kwasu winowego rozpuszczono w 200 ml mieszanego rozpuszczalnika acetonitrylu i wody, dodano porcjami 10 g Na2CO3 w temperaturze 25-30 ° C, roztwór reakcyjny ochłodzono do 0-5 ° C, a 15,3 g BOC było dalej dodane. Po mieszaniu przez 2 godziny acetonitryl oddestylowano i pozostały roztwór oddestylowano. Dodano 150 ml lodowatej wody i mieszano przez 30 minut, a ciało stałe odsączono i przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano białą stałą substancję (2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenylo) -5-hydroksytetrahydro-2H -piran- 11,7 g kwasu 3-karbaminowego tert-butylu, zwanego dalej pośrednim VI.
10 g związku pośredniego VI rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano do niego 6 g CrO3 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, odstawiono i warstwy rozdzielono. Fazy ​​organiczne połączono i przemyto 10% Na2S2O3, wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano półprodukt Omarigliptyny.
Specyfikacja jakościowa N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenylo) tetrahydro-5-okso-2H-piran-3-ylo] -karbikwasu 1,1-diMetyloetylowy ester CAS 951127-25 -6 jest całkowitym zanieczyszczeniem ≤1,0%, pojedynczym zanieczyszczeniem ≤ 0,50%, stratą przy suszeniu ≤ 0,50%.

Thera. Kategoria : Anty Diabetes

Nr CAS: 951127-25-6

Synonim : CPo3604-01, [(2R, 3S) -5-okso-2- (2,5-difluorofenylo) tetradihydro-2H-piran-3-ylo] carbaMate tert-butylu; tert-butyl [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenylo) -5-oksotetrahydro-2H-pvran-3-ylo] carbaMate; tert-butylo ((2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenylo) -5-oksotetrahydro-2H- piran-3-ylo) carbaMate; N-[(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenylo) tetrahydro-5-okso-2H-piran-3-ylo] -karbikwas ester 1,1-diMetyloetylowy; NaMe produktu: MK-3102 InterMediate; Omarigliptin inter.

Wzór cząsteczkowy : C16H19F2NO4

Masa cząsteczkowa: 327,32

Test: ≥98%

Wygląd: Białe krystaliczne ciało stałe

Przechowywanie : normalne

Pakowanie : Eksportuj godne opakowanie

Karta charakterystyki : Dostępne na żądanie

Powiązany pośredni:

1) N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenylo) tetrahydro-5-okso-2H-piran-3-ylo] -karbikwas 1,1-diMetyloetylowy ester 951127-25-6

2) 2- (metylosulfonylo) -2,4,5,6-tetrahydropirolo [3,4-c] pirazol, CAS 1280210-80-1,